狂犬病為什麼那麼可怕？為什麼一旦發病，幾乎是 100% 致死？最簡短的回答，藏在一件奇怪的事實裏：狂犬病毒（RABV）不會隨便感染身體的哪個部位——它只攻擊神經。而這個故事裏最讓人不寒而慄的部分，是一項基於病毒演化的假說：這份「只攻擊神經」的本事，可能根本不是狂犬病毒自己發明的。它可能是從皰疹病毒那裏「偷」來的。甚至，把刀再轉過來——皰疹病毒，說不定才是先偷的那一個。

一個「臭名昭著」的病毒目

RABV 屬於單股負鏈病毒目 Mononegavirales（不分節段的負鏈 RNA 病毒，簡稱 NNSV）。這個目經常上新聞，而且多半沒什麼好事。感染人的種類包括尼帕、亨德拉、麻疹、副流感 1、2、3、4 型、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、伊波拉（5 個種）、馬爾堡、狂犬、腮腺炎。

而在這一大群裏，狂犬格外特別：它專門感染神經，主要通過抓傷、咬傷傳播，感染後沿神經潛伏上行，一旦侵犯中樞神經，病死率極高。它的組織偏好和病程，和同目其他成員比起來，非常奇特。

融合蛋白：病毒開門的工具

病毒偏好感染什麼組織細胞，與膜融合蛋白（FP）有關。FP 分佈在病毒表面，引導病毒膜與細胞膜發生融合；一旦膜融合，病毒的物質進入細胞，感染就開始了。目前一共發現 3 種廣泛分佈的 FP，存在於不同病毒，各自代表 3 種獨特的結構，以及各自的變構-膜融合機制。

絕大部分呼吸道病毒的 FP 都是 Class I；Mononegavirales 的 Class I FP 最為典型，其中一些已被深入研究、解出結構。還有幾個科——Artoviridae、Lispiviridae、Xinmoviridae、Mymonaviridae——在 AlphaFold DB 中也被預測為 Class I FP。簡言之，Mononegavirales 的 Class I FP 構成一個單系群，伴隨全目一同發生演化輻射，基本上就是 NNSV 的預設配置。

病毒的膜融合本身分五步——融合前（Pre）、插入（Insertion）、塌陷（Collapse）、折返（Backfold）、融合後（Post）——第三類融合蛋白走的是同一條路，只是沿途摺疊的方式不同。

狂犬與 VSV 是「叛徒」

但狂犬、水皰性口炎病毒（VSV）所在的彈狀病毒科 Rhabdoviridae，加上博爾納病毒科 Bornaviridae，非常特別。作為 NNSV，它們的醣蛋白 G 卻屬於 Class III，與皰疹病毒表面的醣蛋白 gpB 在結構和膜融合機制上相似，存在同源關係，而與 NNSV 預設的 Class I FP 在演化上無關。

相應地，這兩個科的組織偏好與其他 NNSV 大相徑庭：都是高度專性嗜神經的病毒。

這種反常的譜系斷裂，似乎只能用水平基因轉移（HGT）來解釋：彈狀病毒的祖先在演化過程中，意外地從其他病毒那裏獲得了 Class III FP 基因，並替換掉自己的 Class I FP。

而皰疹病毒正是 Class III FP 的一個大本營，又有許多皰疹病毒同樣表現出高度特異的神經偏好（下文詳述）——兩種融合機器極其相似、又都執著於神經的病毒，難道真的只是巧合？

一場「偷學」

於是，一個奇妙的故事誕生了：某次，兩種病毒感染了同一個細胞，RABV 的祖先從單純皰疹病毒（HSV）的祖先那裏「偷」來了 Class III FP，並「丟棄」了自己的 Class I FP。

這個事件發生的時間可能極其久遠：兩者的蛋白序列相似度太低，如果不看三維結構，幾乎無法比對出來。

病毒在細胞裏「連吃帶拿」其實很常見，也算是病毒演化的驅動因素之一。如果兩種病毒感染同一個細胞，它們會互相對抗，還是互相「偷學」對方的手藝？狂犬病毒似乎提供了一個範本——它的組織嗜性甚至都發生了巨大的改變（當然，不完全一定與 Class III FP 有關）。可見特定的病毒組件，對應著特定的生態位。

神經嗜性的演化，與 Class III FP 的獲得

組織嗜性（病毒在人體內具體感染什麼組織和細胞）之所以與表面醣蛋白關聯，是因為後者決定細胞表面受體的選擇。遠緣病毒之間的組織嗜性相似性，最好慎重審視：病毒表面醣蛋白演化極快，除非能嚴格排除趨同。

彈狀病毒科是一個大科，宿主譜非常寬（下文詳述），感染動物的種類裏有嗜神經的，也有不嗜神經的。實際上，彈狀病毒是已知 Mononegavirales 中最深的分支之一（見下圖），最早可能起源於昆蟲。

與 Mononegavirales 相近的其他 NSV 譜系及其編碼 FP 的情況如下：

負鏈 RNA 病毒門 Negarnaviricota——單病毒亞門 Haploviricotina——共 4 綱：

春秋病毒綱 Chunqiuviricetes——穆病毒目 Muvirales——秦病毒科 Qinviridae——嬴病毒屬 Yingvirus。2 節段，未識別到 FP，可能無包膜。宿主：甲殼類、昆蟲、腹足類、線蟲等。

米爾涅病毒綱 Milneviricetes——蛇形病毒目 Naedrevirales——蛇形病毒科 Aspiviridae。4 節段，無包膜。宿主：樹木、灌木、蔬菜以及球莖或球莖狀觀賞植物，含單子葉與雙子葉。

允常病毒綱 Yunchangviricetes——勾踐病毒目 Goujianvirales——越病毒科 Yueviridae——於越病毒屬 Yuyuevirus。2 節段，未識別到 FP，可能無包膜。宿主：鰓足綱、十足目和等足目甲殼動物；雙翅目和纓翅目昆蟲；石松亞綱和真蕨綱植物、各種大型水生植物及絲狀藻類。

單荊病毒綱 Monjiviricetes——2 目。單股負鏈病毒目 Mononegavirales，以及荊楚病毒目 Jingchuvirales——後者共 5 科：

殊異病毒科 Aliusviridae——2 屬。沙洋蠅病毒 1（SyFV-1）的 GP 預測為 Class I FP。

楚病毒科 Chuviridae——16 屬。塔城蜱病毒 4（TcTV-4）的 GP 預測為 Class III FP。

黃昏病毒科 Crepuscuviridae——廣翅目楚相關病毒 119（MCrV119）的 GP 預測為 Class I。

多足病毒科 Myriaviridae——湖北多足類病毒 8（HbMV8）的 GP 預測為 Class I。

浮游病毒科 Natareviridae——溫州蟹病毒 3（WzCVV3）的 GP 在 AlphaFold DB 中預測置信度低，有人認為屬於某種 Class II / Class III 的混合摺疊。

結論：Class I 和 Class III 在 Mononegavirales 以外的近緣類群中同時存在，結合 RdRP 演化樹，似乎在演化歷史上，Class III FP 多次進入 NNSV 譜系。但目前的資料很不充足，需要更多細緻研究。

下圖是根據 L 蛋白 PRNTase（樣）結構域的蛋白序列建立的演化樹，顯示科級演化關係：節肢類病毒科 Artoviridae、博爾納病毒科 Bornaviridae（Class III FP，嚴格神經嗜性，在羊、馬引起腦炎，極少感染人）、新城蚊病毒科 Xinmoviridae、尼亞米病毒科 Nyamiviridae、彈狀病毒科 Rhabdoviridae（Class III FP：狂犬、VSV）、李氏蜘蛛病毒科 Lispiviridae、副黏病毒科 Paramyxoviridae（副流感、亨尼帕、新城疫、麻疹、腮腺炎）、日光病毒科 Sunviridae、肺病毒科 Pneumoviridae（呼吸道合胞、偏肺）、絲狀病毒科 Filoviridae（伊波拉、馬爾堡）、荊楚病毒目 Jingchuvirales、楚病毒科 Chuviridae。

彈狀病毒這邊

本科分 4 亞科（α-δ）、64 屬、615 種，占 Mononegavirales 的 2/3。大部分成員（包括感染植物的）擁有 Class III 的 GP 蛋白，是 Class III GP 多樣性最高的分支。

RABV 所在的呂薩病毒屬 Lyssavirus、VSV 所在的水皰病毒屬 Vesiculovirus 都屬 α 亞科，多樣性最高；β 亞科宿主為植物及媒介昆蟲，有些種類沒有 GP，可能為裸病毒；γ 亞科宿主為魚和軟體類；δ 亞科宿主為甲殼類、蛛形綱和昆蟲。

本科許多成員是蟲媒病毒，宿主譜表現在媒介與媒介宿主之間跳躍。比如 β 亞科就被認為起源於媒介昆蟲，之後才傳播到植物宿主。所以現生彈狀病毒的宿主譜，並不完全歸因於嚴格的宿主協同演化。

呂薩病毒屬和 Vesiculovirus 在演化上的距離其實比較遠。在其他報道中，α 亞科許多屬都在各自宿主中不同程度地表現出神經嗜性，包括：兩棲類呂薩病毒屬 Amplyvirus（宿主兩棲動物，比如樹蛙）、暫時熱病毒屬 Ephemerovirus（牛暫時熱病毒 BEFV）、勒丹特病毒屬 Ledantevirus（蝙蝠為野外儲庫，有感染人病例並出現神經系統症狀）、爬行類呂薩病毒屬 Replylivirus、σ 病毒屬 Sigmavirus（宿主果蠅）等。

此外，γ 亞科下的 NV 編碼彈狀病毒屬 Novirhabdovirus 是漁業病害：傳染性造血壞死病毒（IHNV，宿主鮭魚）、病毒性出血性敗血症病毒（VHSV，宿主鮭、鱒、鱈、鮃、狗魚等）都報道有神經駐留、神經與行為症狀。

結論：許多跡象表明，神經嗜性在彈狀病毒中演化的時間可能極早。然而目前的分子鐘技術手段，很難用於遠古 RNA 病毒演化史研究，無法追溯確切時間。

皰疹病毒這邊

皰疹病毒的宿主包括軟體動物（軟體類皰疹病毒科 Malacoherpesviridae）、魚和兩棲類（異皰疹病毒科 Alloherpesviridae）、爬行類、鳥類與獸類（正皰疹病毒科 Orthoherpesviridae）。

先看正皰疹病毒科：

感染人的 α-皰疹病毒亞科成員：HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）。它們能以不同方式侵入並潛伏於感覺神經節，常在免疫力低下或有刺激物時發作引起疾病。

感染鳥獸的成員：豬偽狂犬病毒（PRV）、雞馬立克病毒（MDV，神經型可廣泛侵犯外周與中樞神經）、雞傳染性喉氣管炎病毒（ILTV，能在三叉神經節建立潛伏感染）、猴 B 病毒（BV，人被攜帶病毒的獼猴咬傷抓傷或大量接觸體液、排泄物後可感染，病毒一旦上行侵犯中樞神經，病死率極高）、貓皰疹病毒（FeHV）、馬皰疹病毒（EHV-1、EHV-4）、牛皰疹病毒（BHV-5）。它們不同程度報道有感覺神經節潛伏乃至嚴重中樞神經系統症狀；而 BHV-1 似乎不太嗜神經，神經症狀報道較少。

感染爬行類的成員：陸龜皰疹病毒（TeHV-1、2、3、4）、海龜皰疹病毒（ChHV-5、6）、蠵龜生殖-呼吸道皰疹病毒（LGRV）、蠵龜口皮皰疹病毒（LOCV）、鬣蜥皰疹病毒（IgHV-1）、巨蜥皰疹病毒（VHV-1、3）、鱷皰疹病毒（CrHV-1、2、3）、板蜥皰疹病毒 1、2、3、毒蜥皰疹病毒（HeHV-1）、眼鏡蛇皰疹病毒-1、綠蛇皰疹病毒-1。從病變表型看，總體上大多集中於內臟、淋巴系統、生殖道、呼吸道受累，神經系統症狀偶有報道，但很難證明其具有嗜神經性；TeHV-3 有報道發現明確的神經節潛伏。

β-皰疹病毒亞科：比如人巨細胞病毒（HCMV），感染多種內臟器官，可潛伏於內皮細胞、髓系祖細胞、單核細胞等。

γ-皰疹病毒亞科：比如 EB 病毒（EBV）和卡波西肉瘤相關皰疹病毒（KSHV），主要表現為內皮嗜性和淋巴嗜性（主要是 B 細胞；EBV 還有報道感染 T、NK）。

其他兩個科：異皰疹病毒科主要為上皮嗜性——錦鯉皰疹病毒（KHV/CyHV3）的研究發現，鰓、腎和脾臟中病毒濃度最高，腦組織中也能夠檢出，但沒有發現其在神經組織潛伏。軟體類皰疹病毒科資料有限——以牡蠣皰疹病毒 1 型（OsHV-1）為例，病毒載量主要檢出於內臟和鰓。

皰疹病毒的演化史

根據分子鐘研究，α-γ 皰疹病毒亞科最後共同祖先（TMRCA）距今 180 Mya - 210 Mya（早侏羅世），這個時間晚於哺乳類（合弓綱 Synapsida）和爬-鳥（蜥形綱 Sauropsida／雙孔亞綱 Diapsida）分支的時間（晚石炭世，約 314 Mya）。

可以觀察到，β 和 γ 亞科僅發現於獸類，而 α 皰疹病毒遍布兩棲、爬行、獸類——看起來 α 是最早分支的古老型，β 和 γ 的分支發生在合弓綱內部，最後跨種傳播到主龍。

然而事實是：α 皰疹病毒中唯二感染哺乳動物的屬——水痘皰疹病毒屬 Varicellovirus（VZV）和單純皰疹病毒屬 Simplexvirus（HSV-1、HSV-2）——其實非常年輕，被認為是在晚白堊世至古近紀之間的某個時間，從鳥類跨種傳播給獸類而形成的。

現有的數據與現生皰疹病毒的演化樹和宿主譜存在巨大的衝突，所以還有一種觀點：分支時間可追溯到羊膜動物祖先甚至更早，隨後 α 亞科在主龍類中演化、β 和 γ 亞科在合弓綱中演化——這就把 TMRCA 延長了幾乎一倍（解釋是病毒演化速度的不均勻性），一個具體估計是 374 Mya - 420 Mya（泥盆紀）。然而由於非鳥恐龍和合弓綱幹群的滅絕，這些問題可能很難解釋清楚。

現生 α-皰疹病毒發生演化輻射的時間，可追溯至距今 113.8 - 140.6 Mya（早白堊世）。其 5 個屬中——除上面兩個，再加上馬立克病毒屬 Mardivirus、傳喉病毒屬 Iltovirus——這 4 個屬都有明確的神經嗜性，而甲盾病毒屬 Scutavirus 的很多種則似乎不是很明確。與此同時，Iltovirus 和 Scutavirus 是 α 亞科中最深的分支。

對於異皰疹病毒科和軟體類皰疹病毒科，雖然沒有解出結構，但 AlphaFold 預測顯示：小部分異皰疹病毒具有 Class I FP（與冠狀病毒的 S 蛋白關係較近，這很有意思，似乎是基因替換事件的結果），而絕大部分的皰疹病毒都採用 gpB 樣的 Class III FP。因此，目前已知的皰疹病毒自我們所知其存在以來，都主要使用 Class III FP。

結論：經過比對可以發現，皰疹病毒中典型的嗜神經性似乎最早出現於距今約 1 億年前，α-皰疹病毒亞科分支的早期。

上圖把皰疹病毒和羊膜動物宿主放進同一把演化時鐘。把鏡頭拉近到 α-皰疹病毒亞科，下圖的屬級演化樹，能看到這個故事反覆提到的嗜神經譜系。

到底誰偷了誰

由於彈狀病毒的譜系比皰疹病毒豐富，甚至其近緣的博爾納病毒科——同樣擁有 Class III FP、同樣嚴格嗜神經——專性神經嗜性在負鏈 RNA 病毒中的演化，可能比皰疹病毒還要早。搞不好是反過來：皰疹病毒從彈狀病毒那裏「偷學」的也說不定。

那麼，負鏈 RNA 病毒中的 Class III FP / Class I FP 究竟從何而來，甚至 NNSV 在演化的道路上是如何獲得囊膜的呢？——很難回答。已知擁有 Class III FP 的病毒只有 3 組（還有一組是昆蟲桿狀病毒科 Baculoviridae，其部分成員擁有 Class I 的 F 以及 Class III 的 GP）——當然未來可能發現更多。這多樣性雖然很高，但由於演化樹的根部過度簡併，根本沒有樣本供演化學家做研究。

但無論如何，只攻擊神經的狂犬病毒，依然是我們觀察「病毒如何偷走彼此最危險的本事」最清晰的一扇窗——也提醒我們，要說清「這本事最初到底在誰手裏」，有多難。

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References

ICTV Report — Family: Qinviridae. https://ictv.global/report/chapter/qinviridae/qinviridae

ICTV Report — Family: Aspiviridae. https://ictv.global/report/chapter/aspiviridae/aspiviridae

ICTV Report — Family: Yueviridae. https://ictv.global/report/chapter/yueviridae/yueviridae

Mol Syst Biol. 2025;21(11):1599–1617.

Sci Adv. 2020;6(39):eabc1726.

ICTV Report — Family: Rhabdoviridae. https://ictv.global/report/chapter/rhabdoviridae/rhabdoviridae

Curr Biol. 2025;35(13):3278–3285.e5.

Virus Evol. 2021;7(1):veab025.

ICTV Report — Subfamily: Alphaherpesvirinae. https://ictv.global/report/chapter/orthoherpesviridae/orthoherpesviridae/alphaherpesvirinae